7a77ce55

Софосбувир и все про него

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), нужной для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически серьезного примера уридинтрифосфата (GS-461203).

При помощи NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель линии. Данный серьезный метаболит софосбувира (GS-461203) уничтожал энергичность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC50), в спектре от 0,7 до 2,6 мкмоля. Серьезный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.

В исследовательских работах с применением репликонов ВГС значения действенной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля как следствие, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, тянущих очередности NS5B из генотипов 2b, 5а либо 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля.

Среднее значение ЕС50±стандартное отличие (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, тянущих очередности NS5B из тяжелых изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Антивирусная энергичность софосбувира in vitro в отношении менее довольно часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была подобной энергичности в отношении генотипов 1, 2 и 3. Не отслеживалось значительного перемены антивирусной энергичности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Радиорезистентность. В культуре клеток. Сниженная чувствительность к софосбувиру соотносилась с основной мутацией С282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).

Сайтнаправленный мутагенез доказал, что мутация С282T в репликонах 8 генотипов несет ответственность за понижение в 2–18 раз впечатлительности к софосбувиру и понижение возможности вируса к репликации на 89–99% сравнивая с аналогичным вирусом необузданного вида. Рекомбинантная NS5B фермент из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая смену С282T, показала сниженную чувствительность к серьезному метаболиту софосбувира (GS-461203) сравнивая с подобными полимеразами необузданного вида.

В тяжелых исследовательских работах. Из 991 больного, принимавшего софосбувир в рамках тяжелых исследовательских работ, 226 больных были отобраны для теста резистентности из-за вирусологической неэффективности либо преждевременного остановки приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мг.

Перемены последовательностей в NS5B сравнивая с отправным признаком расценили у 225 из 226 больных, при этом данные глубочайшего секвенирования (пороговое значение теста 1%) обретены у 221 из этих больных.

Мутация С282T, отвечающая за стойкость к софосбувиру, не устанавливалась ни у одного из этих больных ни способом глубочайшего секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация С282T в NS5B была выявлена у одного больного, принимавшего монотерапию софосбувиром. Мутация С282T вернулась к необузданному виду на протяжении следующих 8 нед и через 12 нед после остановки терапии не устанавливалась способом глубочайшего секвенирования.

2 мутации NS5B, L159F и V321A, были установлены в примерах нескольких больных с генотипом 3 ВГС во время рецидива после остановки терапии в рамках тяжелых исследовательских работ. Перемен в фенотипической впечатлительности к софосбувиру либо рибавирину в изолятах больных с такими мутациями не найдено. Помимо этого, мутации С282R и L320F определялись способом глубочайшего секвенирования во время излечения у больного с выборочным возражением на терапию перед трансплантацией. Тяжелая значимость этих данных неведома.

Воздействие начальных полиморфизмов ВГС на результативность излечения. При тесте воздействия начальных полиморфизмов на финал терапии не отслеживалась статистически важная зависимость между присутствием любого отправного вида NS5B ВГС (мутация С282T) и отдачей излечения.

Объединенная радиорезистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию С282T, отвечающую за стойкость к софосбувиру, были целиком восприимчивы к иным классам ЛС для излечения гепатита С.

Софосбувир купить в Москве сохранял энергичность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, сопряженными с стойкостью к иным нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир целиком сохранял собственную энергичность в отношении мутаций, сопряженных с резистентностью к иным антивирусным ЛС непосредственного действия с разными механизмами действия, подобным как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Результативность софосбувира воспринималась в 5-и исследовательских работах при участии 1568 больных в возрастной группе от 19 до 77 лет с приобретенным гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена результативность и безопасность использования софосбувира у детишек и молодых людей в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика. Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активизируется, подвергая себя активному метаболизму. Серьезный метаболит, возникающий в гепатоцитах, не находится в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.

После приема внутрь софосбувир оперативно вбирался, а его Сmах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч независимо от величины принятой дозы. Сmах пассивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По итогам популяционного теста фармакокинетических данных у больных с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC0–24 софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) в сбалансированном пребывании были одинаковы 1010 и 7200 нг·ч/мг как следствие. Сравнивая со крепкими добровольцами AUC0–24 софосбувира и пассивного метаболита (GS-331007) у больных с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже как следствие.

Прием софосбувира в единовременной дозе со стандартизированной едой с большим содержанием жиров задерживал скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира усиливалась приблизительно в 1,8 раза, при этом отслеживалось небольшое воздействие на Сmax. Прием еды с большим содержанием жиров не воздействовал на экспозицию пассивного метаболита (GS-331007).

Вы можете оставить комментарий, или ссылку на Ваш сайт.

Оставить комментарий